Präklinische Forschung findet neuen Ansatz für die Behandlung von aggressiven Krebs

Forscher an Der University of Texas MD Anderson Cancer Center haben entdeckt, dass eine Kombination von immun-checkpoint-blockade und zielgerichtete Therapien, die blockieren normalen DNA-Schaden-Reparatur (DDR) erzielt signifikante tumor-regression in Maus-Modellen small cell lung cancer (SCLC), was auf einen vielversprechenden neuen Ansatz für die Behandlung von Patienten mit dieser aggressiven Krebs.

Die präklinische Forschung, heute veröffentlicht in der Krebs-Entdeckung, deuten darauf hin, dass der PARP-inhibitor olaparib und andere DDR-Inhibitoren induzieren eine schnelle Immunantwort und sensibilisieren SCLC-Zellen zur Immuntherapie, zu denen Sie vorher waren resistent.

Kleinzelligem Lungenkrebs, einer der aggressivsten Krebsarten, macht etwa 15 Prozent aller Lungenkrebsfälle diagnostiziert in den USA, auf die rund 30.000 Patienten pro Jahr, erklärte Lauren Averett Byers, M. D., associate professor für Thorax – /Kopf-&-Hals-Medizinische Onkologie und entsprechenden Autor auf der Studie.

Standard-Behandlung für fortgeschrittenen SCLC Chemotherapie, aber Wiederholung ist weit verbreitet und die Durchschnittliche Lebenserwartung beträgt nur etwa 12 Monate, nach Byers. Für über 30 Jahre, es wurden keine änderungen an diesem Konzept, aber vor kurzem die Verwendung von Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie hat sich zu einem neuen standard. Allerdings sind die Vorteile minimal für den Patienten.

„Während die Verwendung von Immuntherapie hat die Art revolutioniert, wie wir Behandlung von Lungenkrebs, wir finden, dass kleinzelligem Lungenkrebs entweichen kann das Immunsystem sehr effektiv, so sehen wir einen viel niedrigeren response-rate,“ sagte Byers. „Wir wollen aber eine Menge tun, um noch besser für unsere Patienten, und wir glauben, es gibt eine Menge Raum für weitere Verbesserungen.“

Zuvor Byers entdeckt, dass DDR-Wege wurden sehr aktiv in der SCLC und die Blockierung dieser Signalwege mit Medikamenten, wie PARP und CHK1-Inhibitoren, war wirksam bei der Behandlung von SCLC im Labor. Darüber hinaus Krebserkrankungen mit umfangreichen Mengen von DNA-Schäden haben gezeigt worden, um eine bessere Reaktion auf die Immuntherapie.

„Deshalb sagten wir Voraus, dass, wenn wir kombiniert PARP-Inhibitoren oder andere Medikamente, die verursachen DNA-Schäden mit immun-Therapien, vielleicht sehen wir eine viel größere Reaktion auf die immun-Therapie,“ sagte Byers. „Wir fanden, dass, wenn wir Hinzugefügt, entweder PARP oder CHK1-Inhibitoren zur Immuntherapie, sahen wir eine dramatische Schrumpfung von Tumoren. In der Tat, in einigen Fällen die Tumore verschwanden vollständig.“

Die Kombination der CHK1-inhibitor, prexasertib, oder der PARP-inhibitor olaparib, zusammen mit einer immun-checkpoint-inhibitor, der gegen PD-L1) ergab signifikante tumor-regression in SCLC-Maus-Modelle, in der Erwägung, dass die Immuntherapie alleine hatte keinen Effekt.

Die Kombination von PARP-inhibitor und Immuntherapie führte zu einer vollständigen regression in allen behandelten Mäuse in so wenig wie eine Woche, so dass keine Tumore zur weiteren Analyse. Die CHK1 Kombination Behandlung führte zur vollständigen Rückbildung in 60 Prozent der behandelten Mäuse.

Die Forscher entdeckten, dass die DDR-Hemmer aktiviert eine Immunantwort in den Mäusen, die zu einer Erhöhung der Krebs-Tötung der Immunzellen in den Tumoren. Dieser Prozess wurde gesteuert durch den STICH Weg, das normalerweise arbeitet, um Signale von einer viralen oder bakteriellen Infektion. In diesem Fall wird der STACHEL Weg reagiert auf eine DNA-Schädigung um das Immunsystem zu aktivieren, so dass SCLC-Zellen anfällig für Immuntherapie Behandlung.

„Ich denke, dass die Ergebnisse dieser Studie sind wirklich überzeugend, weil die dramatische Tätigkeit, sahen wir, mit der Kombination von hinzufügen eine gezielte Therapie, immun-Therapie,“ sagte Byers. „Ich denke, unsere Ergebnisse können sich zügig in der Klinik für unsere Patienten und auch bei anderen Krebsarten.“

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