Kampf gegen endometrial Krebs verstärkt mit neuen molekularen road map

Eine neue Studie zeigt, dass die Dutzende von molekularen Veränderungen, die bewirken Endometriumkarzinom bietet einen Einblick in, wie ärzte in der Lage sein könnte, um besser zu identifizieren, welche Patienten müssen aggressive Behandlung und warum eine gemeinsame Behandlung ist nicht wirksam für einige Patienten.

Die Studie erscheint Feb. 13 in der Zeitschrift Cell.

Finanziert durch das National Cancer Institute, die Studie schlägt auch eine mögliche Rolle für bereits zugelassene Medikamente, die bestimmte Proteine und neu Verwicklung in diese Krankheit, auch bekannt als Uterus-Krebs.

„Diese Studie zeigt eine neue dimension des endometriumkarzinoms und bewegt uns näher an die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele“, sagte co-senior-Autor Li Ding, PhD, professor für Medizin an der Washington University School of Medicine in St. Louis und Forschung Mitglied des Siteman Cancer Center. “Krebs Mutationen betreffen Proteine, die funktionellen Einheiten innerhalb der Zellen. Wir haben jetzt die Fähigkeit zu verstehen, im detail, was die genetischen Mutationen sind dabei innerhalb der Krebs-Zellen, und kann dienen als basis für neue Behandlungsstrategien.“

Das Papier baut auf der Arbeit von Der Cancer Genome Atlas (TCGA), die identifiziert die genetischen Grundlagen der Erkrankung im Jahr 2013.

„Das ist wie das Google-Earth Gebärmutterkrebs,“ sagte Karin Rodland, PhD, des Department of Energy Pacific Northwest National Laboratory (PNNL). “Es ist ein sehr umfassendes Porträt dieses besonderen Krebsart. Wir haben versucht, zu Messen, alles, was wir könnten. Dann suchten wir nach mustern.“

Ding und Rodland sind zwei von fünf entsprechenden Autoren des Papiers; David Fenyo, PhD, an der New York University School of Medicine ist der senior entsprechenden Autors. Andere entsprechende Autoren sind mit dem Baylor College of Medicine und PNNL. Insgesamt arbeiten Wissenschaftler aus mehr als einem Dutzend Institutionen waren an dem Projekt beteiligt.

Das team studierte 95 -, Gebärmutter-Tumoren und 49 der normalen uterinen Gewebeproben. Die Wissenschaftler Maßen die fülle, änderungen und Standorte von vielen lebenswichtigen molekularen Spieler, einschließlich Genen, Proteinen, boten-RNA, zirkuläre RNAs, Mikro-RNAs und der Beweis von dem, was Wissenschaftler nennen „post-translationalen Modifikationen.“ Letztere sind der Schlüssel zur Bestimmung, Wann und wo die Proteine, die molekularen Arbeitstiere der Zellen, aus-oder eingeschaltet werden.

Die Wissenschaftler entwickelten eine vielversprechende neue Methode zur Identifizierung von Tumoren klassifiziert werden fälschlicherweise als nicht aggressiv, aber dass wiederum nur als invasiv als eine Art von tumor, der schnell wächst und ist wahrscheinlicher als andere Tumoren zu töten Patienten.

Derzeit ist die Aggressivität eines Endometrium-tumor-bewertet wird weitgehend durch anzeigen, die Zellen unter einem Mikroskop. Das team untersucht eine neue Methode, die zeigt, wie die Aktivität bestimmter Proteine deutlich unterscheiden, aggressive von weniger aggressiven Tumoren.

Eine Analyse, angeführt von co-erste Autor Daniel Cui Zhou, Doktorandin an der Washington University, zeigte, wie das protein beta-catenin, ein bekannter Schauspieler, der in vielen Arten von Krebs, interagiert mit einem wichtigen Signalweg, der Entdeckung zu entgehen und Ansporn Zellen wachsen außer Kontrolle.

„Dies ist die erste Darstellung der gesamten beta-catenin-Komplex in einer spezifischen Krankheit,“ sagte Ding, auch research Mitglied des McDonnell-Genom-Instituts an Washington-Universität. „Wir wissen, er spielt Rollen in Gebärmutterkrebs und Darmkrebs, so ist dies ein großer Schritt vorwärts im Verständnis der Einzelheiten dieser wichtigen Krebs-Treiber.“

Das team fand auch, dass das ein Prozess, packen und entpacken von Genen passiert häufiger als erwartet in den Tumorzellen. Mit mehr als sechs Meter von DNA drückte in fast jeder menschlichen Zelle, der Körper muss das pack-it effizient, aber es muss auch unspool der DNA, so dass andere molekulare Maschinen auf Sie zugreifen können. Analyse der Leitung von co-Autorin Alla Karpova, Doktorand Ding Labor, gefunden, dass ein wesentlicher Teil der unspooling Prozess, bekannt als Histon-Acetylierung, ist sehr aktiv in endometrial cancer.

„Histon-Acetylierung neigt dazu, Gene zu aktivieren, die fahren kann Krebs-Wachstum, das“ Ding sagte. „In der Theorie, konnten wir anhand der Informationen über die Histon-Acetylierung, um vorauszusagen, wie aggressiv ein tumor wahrscheinlich ist.“

Das team entdeckte auch, dass die kleinen, oft übersehenen Moleküle bekannt als zirkuläre RNAs scheinen daran beteiligt zu sein die transformation, die Zellen Durchlaufen, wenn Sie die Fähigkeit erlangen, sich zu verbreiten. Der Prozess heißt endothelial-zu-mesenchymal-transition und macht Endometrium-Krebs tödlich.

Darüber hinaus erstellte das team einen neuen Weg, um zu bestimmen, welche Patienten am ehesten profitieren von einer Behandlung, bekannt als checkpoint-Therapie, in denen Drogen wie pembrolizumab und nivolumab werden verwendet, um dodge die Hindernisse, die einige Krebszellen verwenden, um das Immunsystem zu überlisten. Es ist eine von vielen Möglichkeiten, erkunden Forscher der Immuntherapie ausgeweitet werden, die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers, um Krebs zu bekämpfen.

Derzeit in Endometrium-Krebs, die ärzte verwenden eine Messung bekannt als „tumor mutation Belastung“ zu bestimmen, welche Patienten am ehesten profitieren von checkpoint-Therapie. Basierend auf den Messungen der immun-Aktivität in dieser Studie, die Wissenschaftler haben vorgeschlagen, eine neue Maßnahme konzentriert sich auf, wie gut ein patient ‚ s body-flags Krebszellen und stellt Sie auf den Körper, das Immunsystem für die Zerstörung — eine Schlüsselfunktion für die checkpoint-Inhibitoren wirksam zu sein.

Besseren Einblick in genau, wer würde davon profitieren, die Medikamente würden damit die ärzte, deren Nutzung zu verhindern bei Patienten, die unwahrscheinlich sind zu nutzen und erspart Ihnen unnötige Nebenwirkungen.

„Nun, wir haben diese Einsicht in Proteine, können wir anfangen, darüber nachzudenken, bessere therapeutische Optionen auf molekularer Ebene bei Patienten mit einem Endometriumkarzinom, das“ Ding sagte. “Drogen-target-Proteine, so dass dies nicht möglich war, bevor wir erworben, das Verständnis der tumor-Proteine. Wir sind viel näher an eine effektive individuelle Behandlung mit dieser neuen Studie.“

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