Wie ALS fortschreitet, die auf genetischer und zellulärer Ebene ergeben, werden durch high-res-Rückenmark-Studie: neue Erkenntnisse bieten mögliche Alleen für sich entwickelnde Therapien für die Amyotrophe Lateralsklerose

Genaue Experimente haben gezeigt, zum ersten mal, wie Lou-Gehrig-Krankheit, oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), schreitet auf genetischer und zellulärer Ebene. Die Arbeit öffnet neue Alleen für das entwickeln von möglichen Behandlungen für die Krankheit, die auf rund 450.000 Menschen weltweit.

„Dies ist eine ganz neue Sicht auf die Krankheit“, sagt Tarmo Äijö, wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Computational Biology an der Flatiron-Institut in New York City. „Die Hoffnung ist es, herauszufinden, was die Ursache für ALS und in die Zukunft, kommen Sie mit Therapien.“

Äijö stehen an der Spitze der Forschung neben Silas Maniatis von der New York Genome Center und Vickovic Sanja von den New York Genome Center, das Broad Institute des MIT und Harvard und dem KTH Royal Institute of Technology in Stockholm. Die Forscher berichten über Ihre Ergebnisse in der April-Ausgabe 5 Ausgabe von Science.

Die ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, tötet es die Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark verantwortlich für die freiwillige Muskelbewegungen. Der Verlust dieser Neuronen kann die Ursache für Muskelschwäche, Lähmung und schließlich zum Tod. Baseball-Legende Lou Gehrig und Astrophysiker Stephen Hawking beide hatten ALS. (Im Jahr 2014, die ALS-Association ‚ s Eis-Eimer Herausforderung, sammelten Geld und erhöht das öffentliche Bewusstsein für die Störung; der Verein unterstützt die neue Studie.)

Die Ursache der ALS nicht bekannt ist, obwohl frühere arbeiten identifizierten genetischen Faktoren, die eine Rolle spielen. Können die Wissenschaftler verfolgen, ob ein bestimmtes gen aktiviert ist, oder ‚ausgedrückt,‘ durch die Suche nach dem gen, das die messenger-RNA-Molekül, oder mRNA, die wirkt wie eine Blaupause für den Aufbau Proteine, die Durchführung verschiedener Funktionen.

Experimentelle Einschränkungen behindert die Bemühungen um besser zu verstehen, Genexpression, Veränderungen über den Verlauf der Krankheit. Bestehende Techniken, Kampf um die große Anzahl von Messungen mit hoher räumlicher Auflösung zu verfolgen, benötigt das Fortschreiten der ALS bei der kleinsten Skalen.

Für die neue Studie, die Forscher einen innovativen Ansatz vor kurzem entwickelt von Vickovic und Kollegen. Das Verfahren beinhaltet das platzieren von dünnen Gewebe-Proben auf Glas-objektträgern, die mit jeder Folie abgedeckt 1,007 winzigen Flecken. Jeder spot ist in etwa die Größe des ein Staubmilben und enthält Moleküle, die capture-mRNA. Die erfassten mRNA wird dann kopiert, und eine einzigartige genetische Sequenz oder ‚bar-code‘ , entspricht die Stelle auf der Folie ist codiert in der Kopie. Diese bar-codes ermöglichen den Forschern zu analysieren, alle spots auf einmal, und noch den link jedes mRNA-Molekül an seiner ursprünglichen Stelle.

Die Forscher verwendeten die Folien zu sammeln mehr als 76,000 geneexpression von 1.200 Rückenmark Gewebeschnitten von Mäusen. Darüber hinaus nahmen die Forscher mehr als 60.000 geneexpression von 80 postmortal Rückenmark Gewebe Abschnitte gespendet von Patienten mit ALS.

Die Maus Beispiele enthalten, Individuen auf vielen Stufen im Fortschreiten der Krankheit, sodass die Forscher verfolgen die gen-expression über die Zeit. In den menschlichen Proben, die Forscher verglichen die expression von Genen gesammelt, von beiden enden der Wirbelsäule. ALS Symptome erscheinen in der Regel zunächst in einem Teil des Körpers, schließlich die Verbreitung und verursacht weit verbreitete Lähmung. Durch das Studium zwei Rückenmark Standorten von jedem Patienten, die Forscher waren in der Lage zu gewinnen, einen Blick auf die Prozesse, die bei der Verbreitung von ALS-Pathologie.

Das team hatte nun Zehntausende von Messungen, aber die Analyse der Daten sich als schwierig erwiesen. Viele der spots ergab wenig bis keine genetischen Informationen, und es war unklar, wie die Forscher extrahieren konnte interpretierbaren Informationen aus der riesigen Menge von Daten, die Sie erzeugt hatte. Die rechnerische Herausforderungen geweckt Äijö’s Interesse, wenn Maniatis präsentierte Vorarbeiten zu einem seminar zu Gast bei Flatiron-Institut.

Äijö analysiert wurden die Daten neben Flatiron Institut Kollegen Richard Bonneau, der dient als Arbeitsgruppenleiter für Systembiologie, und der senior software engineer Aaron Watters. Ihre Analyse der gen-expression Informationen über drei Skalen: einzelne Flecken, die benachbarten spots und die ganzen anatomischen Regionen.

Diese Arbeit lieferte zahlreiche Einblicke in den Verlauf von ALS. Die Daten deuten darauf hin, dass spezialisierte Zellen, die sogenannten mikroglia verantwortlich für die Beseitigung von beschädigten Neuronen aufweisen Dysfunktion sowie vor dem Beginn von ALS-Symptomen. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass zwei Gene, ausgedrückt durch die microglial Zellen, TREM2 und TYROBP, ausgedrückt werden auf höheren Ebenen in bestimmten Rückenmark Regionen von Mäusen mit ALS-Symptome. Frühere Studien hatten vorgeschlagen, eine Verbindung zwischen den beiden Genen und ALS, aber mit Ihrem neuen Ansatz, die Forscher waren in der Lage, zu erkennen, diese änderungen viel früher, und zu beschreiben, in einer noch nie dagewesenen räumlichen detail, wie Sie das Verhalten der mikroglia änderungen. Auch das neue Werk beschreibt, die mit einer Krankheit verbundenen Veränderungen in vielen Zelltypen und in der Art und Weise die Zellen miteinander kommunizieren.

Weitere Forschung ist notwendig, um festzustellen, ob die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Ursache der ALS, oder, wenn Sie lediglich Teil der Reaktion des Körpers auf die Krankheit. Die riesigen Datensatz generiert, in dieser Studie kann helfen Forscher entwickeln therapeutische Interventionen, durchkreuzen die Mechanismen, die für die ALS, oder zur Identifizierung von diagnostischen Markern, könnte damit die Erkennung der Krankheit, bevor Symptome erscheinen.

Nach Äijö, auch das neue Werk unterstreicht die Bedeutung der Zusammenarbeit in der Untersuchung ALS.

„Wir alle brachten unterschiedliche Fähigkeiten, um den Tisch, und dies konnte nicht geschehen, ohne uns alle“, sagt er. „Die Menschen in Stockholm haben die Techniken, um diese Messungen, und dann werden die Menschen am New York Genome Center haben das Verständnis und das wissen von ALS -, und dann werden wir am Flatiron-Instituts haben die rechnerische Kompetenz. Das war wirklich eine außergewöhnliche Zusammenarbeit.“

Eine interaktive datenexploration portal ist öffentlich verfügbar unter http://als-st.nygenome.org/.

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