Chimären bieten eine neue Art und Weise zu untersuchen Krebserkrankungen bei Mäusen

In einem neuen Papier veröffentlicht am 5. März in der Zeitschrift Cell Stem Cell, Forscher in Whitehead Institute Mitglied Rudolph Jaenisch-Labor einen neuen Weg vorstellen, um das Modell der menschlichen Neuroblastom-Tumoren in Mäusen mit Chimären—in diesem Fall Mäusen, die modifiziert wurden, um menschliche Zellen in teilen des Nervensystems. „Diese können dazu dienen, ein einzigartiges Modell, das Sie verwenden können, um die Untersuchung der Dynamik von Zellen des Immunsystems, die in den menschlichen Tumoren“, sagt Malkiel Cohen, ein postdoc im Jaenisch-Labor und der erste Autor des Papiers.

Das Neuroblastom ist eine seltene und unberechenbare form von Krebs im Kindesalter und betrifft rund 800 Kinder in den US jedes Jahr. Neuroblastom-Tumoren treten Häufig in teilen des sympathischen Nervensystems, die auch die Nerven, die parallel laufen, das Rückenmark und die Nebennieren medulla, ein Teil der Drüsen, produzieren Hormone wie Adrenalin. Neuroblastoma ist notorisch schwer zu studieren, vor allem wegen Ihrer unterschiedlichen Verhalten: die Tumoren oft schrumpfen spontan im Säuglingsalter, während bei Kleinkindern sind Sie sehr aggressiv und oft tödlich. „Die Samen für den Krebs gesät sind während der fetalen Leben“, sagt Rani George, MD, Ph. D., associate professor für Pädiatrie an der Harvard Medical School und ein Neuroblastom Forscher und Mediziner des Dana-Farber Cancer Institute und der Boston Children ‚ s Hospital, und co-senior-Autor auf dem Papier. „Aus offensichtlichen Gründen, können Sie nicht wirklich studieren die Entwicklung dieser Tumoren beim Menschen.“

Bis jetzt Forscher hatten nicht viele realistische Möglichkeiten, um diese Studie Tumoren in Tiermodellen, entweder. Sie erstellen könnte transgenen Mäusen mit Krebs-verursachenden Genen, aber die daraus resultierenden Tumoren wurden Maus-Tumoren, nicht Mensch, und hatte einige wichtige Unterschiede. Eine andere Methode beteiligt sind unter menschlichen Tumorzellen und implantieren Sie in eine Maus—ein Prozess der so genannten xenotransplantation—aber das gelang nur bei Mäusen mit geschwächtem Immunsystem, und nicht erlauben Forschern, zu untersuchen, wie die Tumoren gebildet, die in Erster Linie oder, wie Sie interagierten mit einem voll funktionsfähigen Immunsystem. „Dies ist, wo wir denken, das neue Modell ist eine perfekte Passform“, sagte Stefani Spranger, Ph. D., assistant professor für Biologie am Massachusetts Institute of Technology (MIT) und der Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT und co-senior-Autor auf dem Papier.

Mensch-Maus-Chimären verwendet wurden, die in der Vergangenheit zur Untersuchung der Alzheimer-Krankheit und die Entwicklung des Gehirns. Jaenisch, der auch ein professor der Biologie am MIT, und sein Labor gearbeitet hatte, für Jahre zu erstellen Chimären Mäuse mit menschlichen Zellen in der neuralleiste—die Gruppe der Entwicklungs-Zellen, die gehen, um form Teile des sympathischen Nervensystems—und veröffentlichten Ihre Ergebnisse im Jahr 2016. „In dieser Studie, hofften wir verwenden diese Mäuse mit human neural crest-Zellen um zu untersuchen, wie neuroblastoma Tumoren bilden und reagieren zum Immunsystem angreift,“ sagt Jaenisch.

Zum erstellen dieser Chimären Mäuse, Cohen und Co-Autor an MITS-Koch-Institut und dem Dana-Farber Cancer Institute erste hergestellte menschliche pluripotente Stammzellen zu äußern zwei Gene bekannt, abnorme in Neuroblastom -, MYCN-und mutierte ALK, und verändert Sie so, Sie wurde neuralleistenzellen, aus denen human neuroblastomas abgeleitet werden. Die Gene könnten ein-und ausgeschaltet werden mit der Zugabe von Doxycyclin, ein Antibiotikum. Sie auch eingefügt das gen für eGFP, eine hell leuchtende fluoreszierende protein, ursprünglich isoliert aus der Qualle. Dies würde es erlauben, dem team zu sagen, ob die Zellen verbreitet waren richtig durch den Körper der Mäuse, und würde dazu führen, alle Tumoren, die aus diesen menschlichen Zellen Licht in fluoreszierendes Licht.

Die Forscher injizierten Maus-Embryonen mit diesen Zellen, und beobachtete im Laufe der embryonalen Entwicklung die Zellen vermehrt und menschlichen Geweben schlich sich in die Entwicklung peripheren Nervensystems, die kleinen Mäuse. Aktivieren Sie die zwei-Krebs-verursachenden Genen, Forscher Spike den schwangeren Mäusen Wasser mit Doxycyclin, und im Laufe der nächsten Tage in der Gebärmutter und in den Wochen und Monaten, nachdem die Welpen geboren wurden, waren—die Forscher überprüft die Chimären, um zu sehen, ob die Tumoren erscheinen würde.

Im Laufe der nächsten 15 Monate, 14% der Mäuse Tumoren entwickelt—29-Mäuse von 198 insgesamt. Die Tumoren meist erschienen in den Raum hinter der Bauchhöhle in der Nähe der Nerven entlang des Rückenmarks, obwohl die eine Maus entwickelte einen tumor in Ihrer Nebenniere. Beide Standorte sind gemeinsame Orte für menschliche Kinder entwickeln, Neuroblastom. Die Forscher nahmen Proben von den Tumoren und festgestellt, dass Sie enthalten die leuchtende protein eGFP, welches bestätigt, dass Sie menschlichen Ursprungs.

Wenn Sie das team untersuchte das Wachstum Muster der Krebszellen, fanden Sie, dass die Tumoren waren bemerkenswert ähnlich, human neuroblastomas: Sie enthielten cell Marker, die typisch für menschliche Tumoren, und einige wuchsen in der charakteristischen Rosetten-Formen—Funktionen, die nicht Häufig in Tumoren implantiert in immunsupprimierten Mäusen durch xenotransplantation.

Nachdem wir erfolgreich induzierten Neuroblastom-Tumoren, die in den Chimären Mäusen, die Forscher nutzten die Gelegenheit, zu prüfen, die Kommunikation zwischen den immun-Zellen und-Tumoren—und speziell, wie sich die Tumoren ausgewichen Zerstörung von anti-Krebs-immun-Zellen, die sogenannten T-Zellen. Ein Faktor, der macht human neuroblastomas und viele andere Krebsarten gefährlich ist Ihre ausgefeilte Strategie für die Vermeidung der Zerstörung durch T-Zellen. „Der Krebs tricks das Immunsystem,“ Cohen sagt. Durch die Aktivierung von chemischen Signalen, die Abgase der T-Zellen, die Tumoren effektiv Schwächen, Ihren Angriff. Die Tumoren in den Chimären Mäusen, Cohen gefunden wird, verwenden Sie eine ähnliche Methode zu human neuroblastomas zu entziehen Immunantwort.

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