Tauchen Sie ein in die details: Ein lipid-bindungstasche ist ein Ziel für neue Krebstherapien

Normale Zellen verfügen über ein Komplexes system von checks and balances, die Regulierung der Zellteilung. Bei Krebs das Gleichgewicht gekippt ist zu Gunsten der Zellproliferation. Dieses Ungleichgewicht entsteht durch erhöhte Konzentration oder Aktivität des oncoproteins (Proteine, die das Zellwachstum fördert) oder zu einer verminderten oder Aktivität von tumor-Suppressoren (Proteine, begrenzen das Wachstum der Zellen). Zum Beispiel, normale Zellen, die den tumor-suppressor-protein-phosphatase-2 (PP2A) steuert das Zellwachstum, die migration und immortalization zu halten-Zellen in Schach. Einige Krebsarten, wie Lungenkrebs, haben höhere Niveaus des onkoproteins mit der sperrigen Bezeichnung su(var)3-9, enhancer of zeste, trithorax (SET). SET PP2A bindet und hemmt die normale Funktion der PP2A, die durch den Verlust der checkpoint für Krebs-Wachstum.

Forscher an der Medical University of South Carolina (MUSC), die Studie lipid-signaling im Rahmen der Krebs-Biologie untersucht die molekularen details der Beziehung zwischen SATZ-und PP2A und wie die sphingolipid Ceramid, einem allgegenwärtigen Bestandteil der Zellmembranen und wichtig signaling lipid, interagiert mit SET zu regulieren seine Funktion. Ihre Ergebnisse, online veröffentlicht am März 27, 2019 durch Den FASEB Journal, identifiziert einen bestimmten Winkel in der EINGESTELLTEN protein-s-Form bietet eine bequeme Passform für das Ceramid, die Ergebnisse in der Freisetzung von SATZ von PP2A und stellt PP2A die Wachstums-suppressive Funktion.

„Das war das erste mal, das wir verwendet, structural biology Techniken zu verstehen, wie Lipide, Proteine binden“, sagt Besim Ogretmen, Ph. D., senior-Autor dieser Studie, hollings erstellt Cancer Center (HCC) Forscher, Programm coleader des HCC ‚ s Entwicklungs-Krebs-Therapeutika-Forschung-Programm, und professor von Biochemie und Molekularbiologie an der MUSC.

Die Form der Ceramid-Schnittstelle war schwer zu bestimmen mithilfe von X-ray crystallography, so Ogretmen und sein team zusammen mit der nuclear magnetic resonance (NMR) – core facility an der MUSC, diese Hürde zu überwinden. In dieser Arbeit identifizierten kritischen Aminosäuren innerhalb der Menge protein, die kontaktiert Ceramid, wodurch die Identifizierung von lipid-bindungstasche. Weitere Studien zeigten, dass ein von der FDA zugelassenes Immunsuppressivum, fingolimod (a sphingolipid analog, bekannt als FTY720), auch gebunden diese lipid-bindungstasche.

Diese Strukturanalyse stellt einen wichtigen Schritt nach vorne in den Pfad zur Präzision der Behandlung von Krebs.

„Mit einem NMR-geführte Studie, die Sie verstehen können, wie man eigentlich Ziel, ein onkoprotein,“ Ogretmen sagt. „Anknüpfend an diese Studien kann man auch verstehen, wie die Ausrichtung eines onkoproteins führt zum Zelltod.“

Dies führte Ogretmen zu betrachten, SETZEN die Interaktion mit PP2A. PP2A ist ein Komplexes Enzym, das aus drei Komponenten besteht, von denen jede mehrere Isoformen. Dies bedeutet, dass Hunderte von verschiedenen Kombinationen von PP2A existieren können innerhalb der gleichen Zelle. Oft wurde angenommen, dass alle PP2A-Isoformen auf die gleiche Weise handeln, oder dass Sie überflüssig sind.

Interessant, diese Studie ergab, dass PP2A ist noch komplexer als bisher gedacht.

„Wir haben gelernt, dass es einen bestimmten sub-Typ von PP2A, die durch die gezielte SETZEN onkoproteins“, sagt Ogretmen. „Wann entlasten wir das onkoprotein von PP2A, die durch Ceramid oder fingolimod, wir sehen, es ist eine bestimmte isoform von PP2A aktiviert.“

In der Krebs-Zellen, LEGEN Sie bindet eine bestimmte PP2A-isoform und hemmt PP2A-tumor-suppressor-Funktion. Die Bindung von fingolimod zu SETZEN, verhindert das FESTLEGEN von verbindlichen PP2A, so dass PP2A, aktiv zu werden und zu töten Krebszellen. Zwar gibt es viele Isoformen von PP2A, Ogretmen denkt, dass die isoform, dass seine Gruppe identifiziert werden könnten, selektiv geregelt-SET, das dann Regeln können die anderen PP2A-Isoformen.

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