Roman-tool verwendet werden, um die mine klinischen Daten und identifizieren von ursächlichen gene in der kindheit Epilepsie

Ein team von Forschern am Children ‚ s Hospital of Philadelphia (CHOP) in Verbindung mit den HACKEN Neurogenetik Epilepsie-Initiative (ENGIN) entdeckten ein neues gen im Zusammenhang mit schweren kindheit Epilepsie mit Hilfe einer neuartigen theoretischer Ansatz. Das team systematisch miteinander verglichen, Phänotypen, oder klinischen Daten von Patienten mit schwerer kindheit Epilepsien durch eine neuartige Analyse-Strategie und suchten für gemeinsame genetische Ursachen bei Patienten mit ähnlichen klinischen Präsentationen.

Dies ist das erste mal, dass solch eine Analyse der klinischen Daten wurde verwendet, um die Identifizierung neuartiger genetischen Ursachen von neurologischen Störungen, und diese neue rechnerische Methode hat das Potenzial, Patienten zu helfen, mit einer Vielzahl von komplexen und schwer zu diagnostizieren Bedingungen. Die Ergebnisse wurden heute veröffentlicht in der American Journal of Human Genetics.

„Genetische Daten sind sehr wertvoll, aber wenn wir es tun gesamte exom-Sequenzierung, das ist wirklich nur die Hälfte der Geschichte“, sagte Ingo Helbig, MD, ein pädiatrischer Neurologe in der Abteilung von Neurologie an der HACKEN, wer leitet die Genomik und Datascience Kern der HACKEN Neurogenetik Epilepsie-Initiative. „Genetische Epilepsien können mit einer Vielzahl von Symptomen, und das, was wir wirklich wollen, zu verstehen ist, welche Medikamente wirken und wie wir uns verbessern können Ergebnis. Genetische Tests allein nicht geben uns diese Informationen. Wenn wir jedoch verschmelzen die genetischen Informationen, die mit groß angelegten klinischen Daten, die Kombination kann sehr mächtig sein.“

Entwicklungsstörungen und epileptischen Enzephalopathien sind schwere heterogene Erkrankungen des Gehirns, die Häufig eine genetische Ursache. Allerdings sind die genetischen Grundlagen für diese Erkrankungen ist unbekannt, in einem großen Teil der betroffenen Patienten. Diese Störungen verursachen können, aggressiven Anfällen, kognitiven und neurologischen Defizite und in einigen Fällen zu frühen Tod. Viele Patienten reagieren nicht auf aktuelle Therapie-Optionen, und die Identifizierung eines ursächlichen Gens ist oft der erste Schritt der Verbesserung der Behandlung.

In der letzten Dekade technologische Fortschritte haben es möglich gemacht, dass genetische Tests durchgeführt werden, auf einer großen Skala, wodurch große Mengen an genomischen Daten haben es ermöglicht, dass die Forscher zu lokalisieren eine Reihe von wichtigen genetischen Mutationen, die in der kindheit Epilepsien. Aber der patient der Phänotyp—eine Reihe von beobachtbaren Merkmalen wie Art der Anfälle oder geistiger Behinderung—hat in der Vergangenheit nicht abgeholt wurde, in die gleiche standardisierte Art und Weise, wie die genetischen Daten. Während die new-gen-Sequenzierung Technologien generieren kann, genomische Daten mehr schnell und gründlich, klinischen Daten müssen per hand eingegeben werden, die Ergebnisse in einem „phänotypischen Flaschenhals“, wo die klinischen Daten kann nicht verarbeitet werden, auf der gleichen Ebene wie die genetischen Daten.

Um diese Diskrepanz, die anderen Forschern bisher entwickelt der Menschliche Phänotyp Ontology (HPO), ein Katalog, bietet ein standardisiertes format für die Charakterisierung eines Patienten phänotypischen Merkmale, einschließlich der neurologischen Befunde und ermöglicht die klinische Daten verwendet werden, auf einem ähnlichen Niveau wie die genetischen Daten.

Da viele schwere kindheit Epilepsien haben sehr komplexe klinische Befunde, die die Studie team glaubten, dass die Analyse von klinischen Daten in das HPO-Daten durch computergestützte Verfahren eine effektive Möglichkeit zur Identifizierung von Patienten mit ähnlichen Symptomen, die möglicherweise nicht offensichtlich. Durch die Kombination dieser phänotypischen Informationen mit einem Patienten das gesamte exom-Sequenzierungs-Daten-Forscher wollten sehen, ob ähnlichkeiten in der klinischen Merkmale könnten Aufschluss geben über die genetische basis der Störung, die sonst vielleicht unentdeckt.

„Die wichtigste Einschränkung in der Vergangenheit war das fehlen von großen Mengen von klinischen Daten in einem format vorliegen, kann analysiert werden systematisch durch unsere informatik-Ansätze,“ Helbig sagte. „In unserer Studie, die wir gebaut die rechnerische algorithmen zu nutzen, klinischen Daten. Wir werden dann verwendet, diese tools zu finden, die genetische Ursache für einen Patienten die Epilepsie.“

Helbig und Kollegen, einschließlich der Kollegen des EuroEPINOMICS RES Konsortium und der US-Genomics-Forschungs-und Innovations-Netzwerk, analysiert ganze exome sequencing-Daten und klinischen Daten umgewandelt HPO-format für die computergestützte Analyse in 314 Patienten mit schweren Epilepsien. Das team fand eine Variante, in der AP2M1 gen in zwei Individuen mit ähnlichen Phänotypen in Ihrer Studie. Mit Hilfe dieser Informationen, die Sie suchten Varianten im AP2M1 in einer zweiten Kohorte von 2,310 Einzelpersonen und fand zwei weitere Patienten mit ähnlichen klinischen Eigenschaften, einschließlich entwicklungsneurologische Störungen und generalisierte Epilepsie.

Bei einer weiteren Untersuchung, die Studie team festgestellt, dass diese Störung verursacht eine funktionelle Veränderung der AP-2-Komplex, der involviert ist in die endocytose, einen Prozess, durch den Zellen des Gehirns recycle kleine Teile Ihrer Membran zu erstellen, die so genannten synaptischen Vesikel, die wichtig sind in der Kommunikation zwischen den Gehirnzellen. Die Autoren vermuten, dass die zentrale Funktion des AP2M1 protein zu regulieren das Gleichgewicht zwischen Erregbarkeit und Hemmung, eine gut etablierte Mechanismus in der Epilepsie.

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