Forschung zeigt, wie man die häufigsten ALS mutation verdammt Zellen

St. Jude Children ‚ s Research Hospital Wissenschaftler geknackt haben das Geheimnis um die häufigste genetische Ursache der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) oder Lou Gehrig-Krankheit. Die Forschung schlägt mögliche neue Ansätze zur Diagnose und Behandlung der tödlichen Erkrankung. Die Ergebnisse erscheinen heute online in der Zeitschrift Molecular Cell.

Etwa 35 Prozent der ALS-Fälle sind assoziiert mit Mutationen im gen C9orf72, so dass es die häufigste genetische Ursache von ALS und anderen neurologischen Erkrankungen, frontotemporale Demenz (FTD). Die mutation führt zu einem dramatischen Anstieg der Zahl von kurzen repetitiven DNA-Sequenzen und Ergebnisse in der Bildung von abnormal-repetitiven Proteine unterschiedlicher Länge. Diese Proteine bezeichnet man als Dipeptid-repeat Polypeptide (DPRs) Zwei der gebildet DPRs enthalten die Aminosäure Arginin, und sind besonders giftig für Nervenzellen.

Bis jetzt wichtige details über die molekularen Mechanismen, die waren unsicher.

„Wir haben festgestellt, das protein nucleophosmin, als Ort der DPR-Giftigkeit,“ sagte entsprechenden Autor Richard Kriwacki, Ph. D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Strukturelle Biologie. „Wir zeigen auch, dass die DPR die Toxizität ist exquisit Länge abhängig. In der Zukunft, DPR Länge möglicherweise prognostischen Wert für Menschen mit einer Diagnose von ALS.“

ALS, DPRs und Krankheit

Die ALS ist eine rasch fortschreitende neurologische Krankheit, die tötet Nervenzellen verantwortlich für die willentliche Muskelkontrolle. Frontotemporale Demenz wird verursacht durch den Verlust von Nervenzellen im Gehirn. Derzeit gibt es keine Heilung für entweder die Krankheit.

In der Regel, ein segment des C9orf72-Gens wiederholt sich 20-bis 30-mal oder weniger. Doch diejenigen, die mit ALS und FTD haben Hunderte oder sogar Tausende von Wiederholungen, die dann dazu führen, die Bildung von DPRs. Die bisherige Forschung aus Kriwacki und andere berichteten, dass die toxische (Arginin-haltigen) DPRs stören Zusammenbau und die Funktion des Nukleolus, der größten Membran-weniger Organellen in den Zellen. Diese Studie zeigt auf, wie Sie stören nukleolären Montage. Die Studie zeigt auch, dass mehr DPRs sind deutlich mehr giftig für die Zellen.

Der nucleolus befindet sich in den Zellkern und dort die protein-Fabriken der Zellen (so genannte Ribosomen) montiert. Im Gegensatz zu den Zellkern, den Nukleolus fehlt die Membran. Membran-weniger Organellen, wie der Nukleolus setzen auf einen Prozess namens liquid-liquid phase separation in form und geben Zellen Flexibilität auf geänderte Rahmenbedingungen reagieren. Den gleichen Prozess erklärt, warum öl bildet Tröpfchen in Wasser.

Ungebetene Gäste

Kriwacki und seine Kollegen gezeigt, die giftig DPRs stören-Zell-Funktion durch die enge Bindung an Schlüssel-Regionen des nucleophosmin, verdrängen andere bindungspartner, die helfen, den Nukleolus und ribosome assembly. Je größer die Konzentration von toxischen DPRs, je schneller die Membran-weniger Nukleolus verändert und aufgelöst.

DPRs binden und zur Speicherung von nucleophosmin in großen komplexen, wodurch die Nukleolus zu teilweise auflösen. Forscher zeigten die toxischen DPRs auch gestört-Zell-Funktion durch die Bindung und Isolierung eine wesentliche Komponente der Ribosomen—ribosomalen RNAs.

NMR

Ein 1,1-GHz-nuclear magnetic resonance (NMR) system für die installation geplant bei St. Jude später in diesem Jahr verdichteten sich die Erkenntnisse, Kriwacki sagte. Das Gerät, das derzeit beim Hersteller in Zürich, Schweiz, verfügt über die weltweit stärkste high-resolution NMR-Magneten zu verbessern, die Untersuchung von biologischen Proben. Forscher in dieser Studie zeigen im detail, wie giftig DPRs gebunden intrinsisch ungeordneten Regionen von nucleophosmin.

Klinische Möglichkeiten

„Die Arbeit bietet auch eine neue Richtung für das denken über mögliche Therapien zum Ziel giftig DPRs und Ihre Seiten der Aktion in Patienten-Zellen,“ sagte ersten Autor Michael White, Ph. D., ein postdoctoral fellow in Kriwacki Labor.

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