Die Genomanalyse bietet Fahrplan für die Diagnose und Behandlung einer Hochrisiko-Leukämie

Akute erythroide Leukämie (AEL) ist ein hoch-Risiko-Krebs mit einer düsteren Prognose, unsichere genetische Grundlage und die Kontroverse um die Diagnose. Das ändert sich, Dank der Forschung geführt vom St. Jude Children ‚ s Research Hospital, erscheint heute in der Fachzeitschrift Nature Genetics.

Die Forscher abgeschlossen, die größten, die meisten umfassende genomische Analyse noch von AEL und identifiziert sechs altersabhängige Untergruppen mit unterschiedlichen Mutationen und Muster der gen-expression als auch die Behandlungsergebnisse.

Die Analyse ergab, dass 45 Prozent der Patienten hatten Mutationen in Signalwegen, die dazu beitragen, das unkontrollierte Wachstum von Zellen. Die Ermittler berichteten auch Beweise dafür, dass die Leukämie anfällig sein können, um vorhandene Präzision Medikamente.

„Genomische Veränderungen und gen-Ausdruck-profile waren die stärksten Prädiktoren für das outcome bei Patienten mit AEL, was darauf hindeutet, dass Sie berücksichtigt werden sollten, in die diagnostische und prognostische Kriterien,“ sagte entsprechenden Autor Charles Mullighan, das Baby wird von einem, M. D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Pathologie.

„Diese Ergebnisse markieren eine neue ära im Verständnis und der Behandlung von AEL, eine aggressive Leukämie, die geplagt hat, von Diagnose-Kontroverse und schlechte Ergebnisse“, sagte er.

AEL ist ein seltener Subtyp der akuten myeloischen Leukämie, die häufiger bei Erwachsenen als bei Kindern. AEL ist Häufig nicht mehr auf konventionelle Therapie und insgesamt zu einem langfristigen überleben weniger als 10 Prozent.

Die Neudefinition AEL

Klassifizierung der AEL, die im Spektrum der myeloischen Leukämie ist schon eine Herausforderung, da die Leukämie erstmals beschrieben wurde vor fast einem Jahrhundert. Die diagnostischen Kriterien haben sich über die Jahrzehnte, zuletzt im Jahr 2016, aber die genomische Grundlage der AEL blieb unsicher. Als Ergebnis im Jahr 2016 einigen Fällen einmal definiert als AEL umgegliedert AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS). AEL -, AML-und MDS sind auf allen myeloischen Krebs, oder Krebs, Knochenmark-Zellen, aber unterschiedliche Behandlungen erfordern von deutlich unterschiedlicher Intensität.

Forscher in dieser Studie verglichen die mutational Landschaft von 159 Kindern und Erwachsenen diagnostiziert AEL bis auf 1.903 Patienten mit nicht-AEL-myeloischen Erkrankungen, einschließlich AML und MDS. Die Analyse umfasste das gesamte Genom, whole exome oder ganze Transkriptom-sequencing-Daten. Die Patienten waren aus den USA, Europa, Singapur, Japan und Australien. Sie reichte von Säuglingen bis zu Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter.

Die Biologie

„Wir fanden, dass Patienten mit AEL -, AML-und MDS hatten viele die gleichen Mutationen, aber die Häufigkeit und Muster der Mutationen waren sehr unterschiedlich,“ sagte ersten Autor Ilaria Iacobucci, Ph. D., ein Wissenschaftler in der Mullighan Labor. „Die Ergebnisse zeigen, AEL ist ein spezifischer Subtyp und bieten Einblicke, wie die Krankheit Prozess und die Ergebnisse variieren bei Kindern und Erwachsenen.“

Zum Beispiel, änderungen in einer oder beiden Kopien des Tumorsuppressor-Gens TP53 waren ein Markenzeichen von einer AEL-Teilmenge, die aufgetreten sind, fast ausschließlich in den älteren Erwachsenen. Die Teilmenge entfielen 32 Prozent der Fälle in dieser Analyse wurde im Zusammenhang mit einer düsteren Prognose. Es wurden keine Langzeit-überlebenden.

Im Gegensatz, etwa 12 Prozent der Erwachsenen Patienten wurden in einer Untergruppe definiert durch Mutationen die Mutationen des npm1-Gens und hatte eine gute Prognose. Mehr als 87 Prozent der Patienten waren langfristige überlebende.

Dies sind die genomischen Veränderungen, welche die anderen AEL Untergruppen:

  • NUP98 (rearranged)
  • KMT2A (mutiert oder neu)
  • DDX41 (mutiert)
  • Andere (fehlen einer wiederkehrenden, identifizierbaren Gründung genetische Veränderung)

Präzisions-Medizin

„Die Identifizierung der genomischen basis von AEL führte auch zur Identifizierung neuer Therapie-targets in Signalwege und frühen Nachweis der Wirksamkeit“, sagte co-Autor Torsten Haferlach, M. D., der MLL Münchner Leukämie Labor. Kinasen regulieren die Aktivität von Genen und sind Häufig mutiert in Krebs.

Zum Beispiel, ein Maus-Modell der AEL, die im Lieferumfang enthalten Mutationen in TP53 und NTRK1, einer kinase im Signalweg war außerordentlich empfindlich auf den Hemmstoff larotrectinib. AEL blieb unauffindbar in den Mäusen für mindestens drei Monate nach der Behandlung.

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