Wissenschaftler entwickeln Strategien, um dem entgegenzuwirken T-Zell-Erschöpfung in der AUTO T Krebs-Therapien: die Wissenschaftler zeigen, dass das löschen von störenden Proteine in einem Maus-Modell kann zur Tumorverkleinerung und verlängern das überleben

Eine wachsende Zahl von Krebs-Patienten angeboten wird, eine vielversprechende neue Behandlungsmethode, die als CAR-T-Zell-Therapie. In dieser Therapie, patienteneigene T-Zellen entnommen und genetisch entwickelt, um besser zu erkennen-Krebs-Zellen. Die Zellen werden dann wieder in den Körper des Patienten, wo Sie zu montieren, eine Immunantwort zu zerstören Krebs. AUTO T-Zell-Therapien, die Leben retten bei Patienten mit Blutkrebs, aber es hat einen Nachteil: T-Zellen, die in soliden Tumoren kann aufhören zu arbeiten aufgrund eines Phänomens namens T-Zell-Erschöpfung.

Jetzt Wissenschaftler an der La Jolla Institut für Immunologie (LJI) haben einen Weg gefunden, dem entgegenzuwirken T-Zell-Erschöpfung und machen CAR-T-Zell-Therapien effektiver. Ihre neue Studie zeigt, dass eine Familie von Proteinen, die sogenannten Nr4a Transkriptionsfaktoren, die eine bedeutende Rolle bei der Regulierung der Gene, die mit T-Zell-Erschöpfung. Mit einem Maus-Modell, demonstrierten die Wissenschaftler, dass die Behandlung von Mäusen mit CAR-T-Zellen fehlt diese Nr4a-Transkriptionsfaktoren führte zu kleineren Tumoren und besser überleben.

Die Studie, veröffentlicht Februar 27, 2019, die in der Zeitschrift Nature, wurde geleitet von LJI Forscher Anjana Rao, Ph. D., ein professor in der Abteilung der Signaltransduktion und der Genexpression.

Frühere Studien von Ihrem Labor zeigten, dass eine weitere Familie von Transkriptionsfaktoren, bekannt als NFAT, drehte sich auf Nr4a-Proteine in T-Zellen, die eingegeben Tumoren. Im Jahr 2017 wird die Rao lab co-führten eine Studie mit LJI Forscher Patrick Hogan, Ph. D., , gemessen „Erschöpfung Marker“ in T-Zellen in einem Maus-Modell von Melanomen. Ihre Analyse vorgeschlagen, dass NFAT-und Nr4a-Proteine tragen zu Erschöpfung in T-Zellen im Kampf gegen die Krebs.

Joyce Chen, ein student im Aufbaustudium in der Rao-Labor und der erste Autor der Studie, sagt, dass Ihre Forschung wirft Licht darauf, wie T-Zellen-Funktion und erhöht die Möglichkeit der Adressierung der T-Zell-Erschöpfung in Zukunft CAR-T-Zell-Therapien. „Es gibt eine Menge von Schritten, die zwischen unseren Experimenten und die Klinik, aber jedes neue bit der Informationen, die wir entdecken, fügt sich in unsere knowledge base und können einen Beitrag zur Verbesserung der Krebs-Immuntherapien“, sagt Chen.

Chen Forschung erweitert auf frühere Studien aus der Rao-Labor zeigen, dass die Ebenen der Nr4a Transkriptionsfaktoren erhöht in T-Zellen, Gesicht, chronische virale Infektionen. Wie T-Zellen ausgesetzt, für längere Zeit zu Krebs-Antigene, werden diese T-Zellen auch eine langfristige Ansturm von viralen Antigenen. Im Laufe der Zeit, dass die stimulation führt zu Erschöpfung, und die T-Zellen beenden Ihre Arbeit tun.

Chen und Kollegen testeten Ihre Theorie in der CAR-T-Zellen, die mit Bedingungen ähnlich denen verwendet, um zu verwalten CAR-T-Zell-Therapien für die Patienten. Sie veränderten die T-Zellen mit genetischen Methoden, wodurch Sie zu handeln, wie CAR-T-Zellen mit einer Fähigkeit angreifen Tumoren. Diese AUTO-T-Zellen anschließend wurden Sie in Mäuse injiziert wurden, die mit Tumoren. Mäusen in der experimentellen Gruppe wurden ebenfalls geändert haben sich die Mitglieder der Nr4a Familie gelöscht, in Ihr AUTO T-Zellen, wohingegen die Mäuse in der Kontrollgruppe behielt die Nr4a Familie Mitglieder.

Die Experimente bestätigten, dass Nr4a-Transkriptionsfaktoren spielen eine Rolle bei der Regulierung der T-Zell-Erschöpfung. Die Mehrheit der Mäuse erhalten, dass die Nr4a-gelöscht-CAR-T-Zellen lebten, und Ihre Tumoren zurückgebildet und blieb klein, im Laufe der 90-Tage-experiment. Im Gegensatz dazu, fast alle Mäuse erhielt normales AUTO T-Zellen, die mit den natürlich vorkommenden Nr4a Transkriptionsfaktoren starb von Tag 35 als direkte Folge Ihrer Tumoren.

„Es ist wirklich ermutigend zu sehen, dass wir uns identifizieren können und demonstrieren die Funktion der Transkriptionsfaktoren, die eine wichtige Rolle in T-Zell-Erschöpfung“, sagt Chen.

Chen sagt, es gibt viele Schritte zwischen den Ergebnissen dieser Studie und in der Lage zu übersetzen dieser Ergebnisse für die menschliche Therapien, da kann man nicht einfach Bearbeiten mehrerer Gene in menschlichen Zellen, ohne zu wissen, die Folgen für die Sicherheit; jedoch, zu wissen, die Rolle von NFAT-und Nr4a Transkriptionsfaktoren löst ein Rätsel in der Immunologie und Krebs bietet die Forscher ein neues Ziel für die Gestaltung von besseren Therapien.

Chen sagt, die künftige Forschung wird untersuchen, die Rollen von anderen Transkriptionsfaktoren in T-Zell-Erschöpfung, insbesondere Transkriptionsfaktoren, die direkt betroffen sind von NFAT und Nr4a. „Wir haben eine Menge zu lernen“, sagt Sie.

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