Roman-agent reaktiviert eine immun-call-by-LIF-blockade: Vielversprechende neue Therapie mit einer dualen Wirkmechanismus zu beseitigen Krebs-Stammzellen und das Immunsystem aktivieren nun in der klinischen Entwicklung

Ergebnisse aus einer Studie Speerspitze Forscher am Vall d´Hebron Institut von Onkologie (VHIO), zeigen, dass die blockade der multifunktionale Zytokin LIF induziert die tumor-infiltrierenden T-Zellen, zu schärfen in auf-und zu beseitigen Krebs. Das berichtet heute in „Nature Communications“, das die Forschung führte, die von den entsprechenden und co-erste Autor Joan Seoane, Co-Program Director für die Präklinische und Translationale Forschung an VHIO, und ICREA Research Professor, und hat jetzt gipfelte in einer klinischen Phase I-Studie prüft derzeit die Sicherheit und Wirksamkeit von LIF-Inhibitoren bei Patienten, die über drei Standorte: das Vall d ‚ Hebron University Hospital (HUVH), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC-New York, USA), und der Prinzessin Margaret Cancer Center (Toronto, Kanada).

Entwickelt von VHIO, Roman agent MSC-1 hemmt LIF und jetzt hat sich gezeigt, dass eine duale Wirkmechanismus. Zuerst in Tumoren Ausdruck hohe Konzentrationen von LIF, dieses protein fördert die Vermehrung von Krebs-Stammzellen. LIF blockade beseitigt diese tumor-initiierender Stammzellen, indem die Bremsen auf der metastatischen Zelle verteilt und Krebs Wiederauftreten.

Darüber hinaus erhöhten LIF-expression deaktiviert die anti-tumor-alarm-system und hält das Immunsystem gegen Krebs Pläne. Sperrung LIF Reaktivierung des alarms rufen Sie eine anti-tumorale Immunantwort.

Pionier der frühere LIF-Studien, Seoane Joan und sein team waren die ersten, die eine Verbindung herstellen zwischen dieser multi-funktionale protein und Krebs sowie zeigen, dass LIF-blockade beseitigt Krebs-Stammzellen auf und verhindert das Fortschreiten der Krankheit und der Wiederauftreten. In diesem Papier, haben Sie nun enthüllt seine Auswirkungen auf das Immunsystem, ist anti-Krebs-Reaktion.

Wenn Fremdkörper oder Veränderungen in gesunden Zellen erkannt werden, ist eine biologische Alarmierung, das Immunsystem zu handeln, gegen diese ‚Händler‘ des Schadens. „Wir haben entdeckt, dass LIF schweigen dieser Wecker ermöglicht es, den Krebs dodge das Immunsystem die angeborene Reaktion. It´s genau wie ein Bankräuber die Deaktivierung eines alarms, einer Entdeckung zu entgehen durch die Polizei“, erklärt Joan Seoane.

Genauer gesagt, die Forscher haben gezeigt, dass LIF hemmt die CXCL9-gen, die fungiert als ein signal zu locken Immunsystem T-Zellen. LIF-blockade, induziert diese Immunsystem-Soldaten zu erobern, anzugreifen und zu zerstören Tumoren. „Wir haben beobachtet, dass die LIF-inhibition in Tumoren Ausdruck hohen Niveaus dieses proteins reaktiviert das signal an T-Zellen zu target und Krebs zerstören“, sagt Joan.

Diese Studie zeigt auch, dass die Kombination von LIF-inhibition mit anti-PD1-Therapie mächtigen Schlägen gegen den Krebs. „Sobald die T-Zellen infiltrieren das Tumorgewebe, sind Sie aktiviert, die von anti-PD1-Immuntherapie. In Tiermodellen, die Kopplung der beiden Agenten nicht nur gestoppt, tumor-Wachstum, sondern auch in einigen Fällen gemacht Tumoren verschwinden. In diesen Fällen, das Immunsystem und den Speicher aktiviert ist und das system „merkt“ sich der tumor und vor allem auch nicht wieder, auch wenn mehr Tumorzellen entstehen,“ beobachten Monica Pascual-Garcíein und Ester Bonfill, Erster co-Autoren und Post-Doktoranden von VHIO die Expression der Gene und Krebs-Gruppe unter der Regie von Joan.

Nach mehreren Jahren Forschung und Validierung LIF Versprechen als ein therapeutisches Ziel in der präklinischen und experimentellen Modellen, Joan gegründet Mosaik Biomedicals, ein VHIO-geboren spin-off, das gestartet wird, um zu identifizieren, zu entwickeln, zu potenzieren und zu übersetzen neuartige Therapien in Vorteile für die Patienten am Krankenbett, so schnell wie möglich. Mosaic hat, da brachte die first-in-class MSC-1 LIF-inhibitor, der näher an der Klinik. Diese viel versprechende agent wird derzeit bewertet, die in klinischen Studien für die weitere Entwicklung.

Manipulation von Mutter Natur ist die Liebe für LIF

LIF schützt Krebs in der gleichen Weise eine Mutter schützt Ihr embryo. In der ganzen Entwicklung LIF hat sich als Löser ein ernstes Problem unter den Säugetieren: die Tatsache, dass ein Lebewesen existiert, in einem anderen. Der embryo hat Antigene aus dem Vater, also warum dann, ist es nicht abgelehnt, von der Mutter das Immunsystem? LIF schützt den embryo und induziert die proliferation von embryonalen Stammzellen, was in Ihre „safe“ – Entwicklung.

In der vorliegenden Studie stellt die parallelen zwischen Embryonalentwicklung und Krebs. Joan ‚ s team haben nun gezeigt, dass LIF übernimmt eine entscheidende Rolle in der Embryogenese durch den Schutz des Embryos von der Mutter das Immunsystem.

Krebs greift dieses molekularen Mechanismus, induziert durch LIF und nutzt es für seine eigenen Zwecke. LIF ist abweichend ausgedrückt in einigen Tumoren, wenn es nicht sein sollte, und Schilde, die Tumoren von den Patienten das eigene Immunsystem; in der gleichen Weise, dass es schützt den embryo. Ähnlich, anstelle von embryonalen Stammzellen gefunden, die in der Krebs -, LIF fördert die proliferation von tumor-Stammzellen.

Diese neue therapeutische Fenster ist nicht offen für alle Tumorarten. Es zeigt nur, Versprechen für die Behandlung von Tumoren Ausdruck hohe Konzentrationen von LIF. Die Vorauswahl der Patienten identifiziert, die mit hoher LIF Ebenen erkannt, die in Ihren Tumoren ist entscheidend mehr genau passend zu dieser neuartigen Therapie für diejenigen Patienten, die wäre am ehesten profitieren.

„Tumor-Arten mit in der Regel hohe LIF-Ebenen umfassen Glioblastom, Pankreas -, Eierstock -, Lungen-und Prostatakrebs. Wichtig ist, haben wir auch festgestellt, dass diese Krebsarten sind auch aggressiver und Indikativ für eine schlechte Prognose“, fügt Joan.

Er kommt zu dem Schluss, „Diese Ergebnisse sind die Frucht eines großen Körpers der Arbeit, vor allem angeheizt durch die Spanische Vereinigung gegen Krebs (AECC erarbeitet) und der European Research Council (ERC). Wir sind gleichermaßen dankbar für die FERO-Stiftung, und die BBVA-Stiftung das Umfassende Programm der Krebs-Immuntherapie und Immunologie (CAIMI), für Ihre Unterstützung und den glauben in diesem Forschungsprojekt.“

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