RNA-Sequenzierung verwendet, um zu entdecken, neuartige Gene und Signalwege bei Zöliakie

Forscher an der Schleimhaut-Immunologie und Biologie Research Center am MassGeneral-Krankenhaus für Kinder (MGHfC) haben entdeckt, Roman, Gene und Signalwege, bezogen auf frühen Stadien in der Entwicklung der Zöliakie und der anhaltenden Entzündung und komorbiditäten mit der Bedingung verbunden. Die Ergebnisse, veröffentlicht in PLOS One, umfassen Analysen von RNA-Sequenzen in duodenalen Biopsien von Personen mit und ohne Zöliakie und stehen im Einklang mit vielen bisher beschriebenen Wege bei der Entwicklung von Zöliakie.

In Zusammenarbeit mit Regeneron Pharmaceuticals, Inc. — ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Sitz in Tarrytown, New York-Forscher durchgeführt Ganzkörper-Transkriptom-shotgun-Sequenzierung von 12 Patienten mit aktiver Zöliakie, 15 Zöliakie-Patienten in remission ohne Darm-Schäden, und 15 Personen ohne Zöliakie. Durch die Analyse der Teilnehmer Transkriptom — die Summe der transkribierten RNA-Sequenzen — entdeckten die Forscher, welche Gene exprimiert und die Gene wurden nicht exprimiert, um zu bestimmen, genetische Signaturen verlinkt auf Zöliakie.

„Wir wissen, dass Zöliakie ist eine multifaktorielle Erkrankung mit etwa 57 Gene, die mit dieser Autoimmunerkrankung. Durch die Durchführung der RNA-Sequenzierung, haben wir aufgedeckt zusätzliche genetische „Signaturen“ und zog Sie näher zu identifizieren, Ziele für zukünftige therapeutische Wirkstoffe — bei Zöliakie und möglicherweise auch andere Autoimmunerkrankungen“, sagt Maureen Leonard, MD, klinischer Direktor des Zentrum für Zöliakie-Forschung und-Behandlung bei MGHfC, ein Lehrer von Kinderheilkunde an Harvard-Medizinischer Fakultät und Erster Autor von der Studie.

Die Ergebnisse zeigten deutliche Unterschiede in der gen-Expressionen zwischen den drei Gruppen. Forscher fanden signifikante Unterschiede in der expression von 945 Gene zwischen Menschen mit aktiver Zöliakie und nicht-Zöliakie-Steuerelemente; 290 Gene zwischen Menschen mit Zöliakie in remission und die nicht-Zöliakie-Gruppe; und 538 Gene zwischen den aktiven Zöliakie-Gruppe und der Zöliakie in remission Gruppe.

„Die identifizierten Gene aktiviert drei große Wege: angeborene Immunität, Darm-Durchlässigkeit und Differenzierung in den Zell-Reifung“, sagt Alessio Fasano, MD, Direktor des Zentrum für Zöliakie-Forschung und-Behandlung bei MGHfC, professor für Pädiatrie an der Harvard Medical School und senior-Autor der PLOS One berichten. „Wir können bestätigen, dass diese Funktionen sind maßgeblich bei der Entwicklung von Zöliakie.“ Expression von einigen Genen normalisiert, wenn die Patienten eine gluten-freie Diät, stellt er fest, und einige nicht. Fasano stellt fest, dass dieser Befund konnte bieten einen Einblick in, warum einige Leute haben anhaltende Darm-Schäden auch nach einer strikten gluten-freien Diät.

Von der enormen Ansammlung von Daten generiert, wählten die Forscher den Fokus auf funktionelle Signalwege, waren signifikant unterschiedlich zwischen den aktiven Zöliakie-Gruppe und denen, die in remission. Zwei der drei top-irritiert die Wege in der aktiven Zöliakie-Gruppe beteiligt Signaltransduktion durch Zytokine und chemokine, von denen bekannt ist, wie das Immunsystem die „first responders“ und Marker der Entzündung bei der angeborenen Immunität in den frühen Stadien der Entwicklung der Krankheit. Die Forscher fanden auch Hinweise darauf, dass das Risiko von co-morbiden Autoimmunerkrankung kann hoch sein, im aktiven Zöliakie, als Wege für Typ-1-diabetes, lupus und autoimmune Schilddrüsenerkrankungen waren ebenfalls hochreguliert.

Identifizierung von potenziellen targets für die therapeutische intervention bei Zöliakie und anderen Autoimmunerkrankungen ist ein langfristiges Ziel der Arbeitsgruppe. „Diese Studie ist nur der Anfang. Unsere Ergebnisse liefern den Rahmen für die zukünftige Validierung Studien zur Untersuchung der frühen Schritte in der Zöliakie-Pathogenese und zu prüfen, ob die remission Staat“, sagt Leonard. Forschung ist im Gange in den anderen Zentren für die Nutzung des transkriptoms in der zielgerichteten Therapie bei chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen, und Leonard und Fasano, die Hoffnung zu sehen, diese replizierten für Zöliakie.

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