Medikament vermindert Darm Undichtigkeit im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa

Ein Forscherteam um die biomedizinische Wissenschaftler an der University of California, Riverside, hat herausgefunden, dass ein Medikament von der FDA zugelassen zur Behandlung von rheumatoider arthritis und Colitis ulcerosa können die Reparatur Mängel in der Durchlässigkeit der Darm-das Epithel.

Auswirkungen auf etwa 1 Millionen Amerikaner, Colitis ulcerosa ist eine chronische entzündliche Darmerkrankung des Dickdarms, in dem die Auskleidung des Dickdarms entzündet und undicht. Die mehr als 2 Millionen Amerikaner, die rheumatoide arthritis ist eine Autoimmun-Erkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem die Gelenke angreift.

Die Studie ist die erste zu zeigen, das Medikament tofacitinib, auch genannt Xeljanz, hat eine direkte Wirkung auf die Zellen Futter im Darm durch eine Korrektur der Mängel, die auftreten bei der Entzündung. Bis jetzt ist die Wirkung von tofacitinib auf die intestinale epitheliale Zellfunktion noch weitgehend unbekannt.

„Unsere Arbeit erhöht unser Verständnis von, wie dieses Medikament nützlich für die Behandlung von Colitis ulcerosa,“ sagte Declan McCole, ein professor der biomedizinischen Wissenschaften in der UCR School of Medicine, und Hauptautor der Studie, die in der Fachzeitschrift chronisch Entzündliche Darmerkrankungen. „Wir verstehen nun besser, wo im Darm das Medikament arbeitet, und wie.“

McCole erklärt, dass eine erhöhte intestinale Permeabilität—oder Undichtigkeit—ist ein Merkmal von Colitis ulcerosa und spielt eine entscheidende Rolle bei der Förderung der Entzündung. Sein team untersuchten tofacitinib in menschlichen intestinalen epithelialen Zelllinien, sowie in organoids, oder colonoids, die abgeleitet wurden aus primären humanen Kolon-Stammzellen, isoliert aus menschlicher Subjekte—in Erster Linie Patienten, die sich elektiven Koloskopie zur Darmkrebs-screening—und gefunden tofacitinib repariert Entzündung-induzierte Permeabilität Mängel in beiden.

Das Epithel ist eine dünne Schicht, die Linien der Verdauungskanal. Die Magen-Darm-Epithel besteht aus Zellen, die Lücken zwischen Ihnen, so dass Sie selektiv durchlässig und bietet eine Barriere, die verhindert das Krankheitserreger, Toxine und Antigene aus der Eingabe der Darm, während es die absorption von Nährstoffen. Colitis ulcerosa, diese epithelialen Permeabilität undicht werden, so dass bakterielle Produkte zu Kreuz in den Darm und die Nährstoffe und Wasser austreten kann. Dies wiederum löst die Immunantwort, was den Flüssigkeitsverlust und Durchfall.

„Wir fanden tofacitinib behebt die Undichtigkeit in der intestinalen Barriere,“ McCole sagte. „Speziell, es behebt intestinalen epithelialen Permeabilität Mängel, die durch ‚interferon-gamma, einem“ inflammatorischen Zytokinen beteiligt bei Autoimmunerkrankungen wie Colitis ulcerosa und rheumatoide arthritis.“

„Durch die Ausrichtung auf bestimmte Moleküle, das Medikament hemmt einen Signalweg, der aktiviert wird, der durch die Entzündung,“ sagte Anica Sayoc-Becerra, ein student im Aufbaustudium in den Biomedizinischen Wissenschaften Graduate Program, ein Mitglied der McCole Labor und den ersten Autor der Studie. „Unsere Studie zeigt, dass tofacitinib ist nicht einfach handeln auf Immunzellen, war der erste Gedanke, aber eine direkte Wirkung auf die epithelialen Zellen sind der Schlüssel Faktor für die Erhaltung der Darm-Barriere-Funktion.“

Ein wichtiger Schwerpunkt der McCole Labor ist PTPN2, eine protein-kodierende gene im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und rheumatoide arthritis. Personen mit Mutationen in diesem gen verursachen, dass es zu verlieren, haben ein erhöhtes Risiko, an diesen Krankheiten. McCole der Forschungsgruppe war die erste, zu identifizieren, PTPN2, die normalerweise schützt die Barrierefunktion der epithelialen Zellen, die Linie der Darm.

„Ein patient, der eine PTPN2 loss-of-function-mutation prognostiziert eine leakier gut,“ McCole sagte. „Anstatt zu versuchen, zu reparieren, PTPN2, mein Labor erfolgreich war, in die Hemmung einige der Folgen der loss-of-function-mutation in diesem gen hat.“

Sayoc-Becerra, erklärte PTPN2 deaktiviert den gleichen Signalweg wie tofacitinib.

„Wir dachten, dass tofacitinib könnte eine sehr effektive Möglichkeit zur Korrektur der Mängel, die auftreten, aus der loss-of-function-Mutationen von PTPN2 ohne neue Gene in einer Zelle, einem Tier oder Patienten,“ sagte Sie.

McCole und Sayoc-Becerra wurden, trat in der Studie von UC Riverside Moorthy Krishnan, Jossue Jimenez, Rebecca Hernandez, Kyle Gibson, und Reyna Preciado; sowie Shujun Fan und Gewähren Butt von der Universität von Otago in Neuseeland. Sayoc-Becerra erwartet, dass Ihr Studium mit dem Doktortitel ab Dezember 2019. Dies ist Ihre erste Publikation als Erstautor.

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